Schneider T, Kruse T, Wimmer R, Wiedemann I, Sass V, Pag U, Jansen A, Nielsen AK, Mygind PH, Raventós DS, Neve S, Ravn B, Bonvin AM, De Maria L, Andersen AS, Gammelgaard LK, Sahl HG, Kristensen HH.
“Plectasin, a fungal defensin, targets the bacterial cell wall precursor Lipid II"
(Plectasina, una defensina fúngica, apunta al precursor de las paredes celulares de las bacterias Lípido II).
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Junio de 2010

Pharmaceutical Microbiology Section, Institute for Medical Microbiology, Immunology, and Parasitology, University of Bonn, D-53115 Bonn, Alemania.

Resumen

Los péptidos de defensa del huésped, como las defensinas, son componentes de inmunidad innata y han conservado la actividad antibiótica durante toda su evolución. Se piensa que su actividad se debe a estructuras anfipáticas, que permiten la unión y la alteración de membranas citoplasmáticas microbianas. De forma contraria a esto, demostramos que la plectasina, una defensina fúngica, actúa al unir de forma directa el precursor de la pared celular bacteriana Lípido II. Una amplia gama de enfoques genéticos y bioquímicos identifican la biosíntesis de la pared celular como la ruta a la que se dirige la plectasina. Los ensayos in vitro de síntesis de la pared celular identificaron al Lípido II como el objetivo celular específico. De forma coherente con esto, los estudios sobre unión confirmaron la formación de un complejo estequiométrico equimolar entre el Lípido II y la plectasina. Además, se identificaron residuos clave en la plectasina que participan en la formación del complejo mediante el uso de espectroscopía de resonancia magnética nuclear y modelado computacional.

PMID: 20508130 [PubMed - en proceso]

 

Thomas Kruse Bjarke Christensen Dorotea Ravento´s, Allan K. Nielsen Jesper D. Nielsen, Natasa Vukmirovic, Hans-Henrik Kristensen.
“Transcriptional Profile of Escherichia coli in Response to Novispirin G10”
(Perfil transcripcional de Escherichia coli en respuesta a novispirina G10). 26 de septiembre de 2008

Resumen

Mediante el uso de una metodología novedosa, hemos investigado la respuesta transcripcional de Escherichia coli a la novispirina G10, un péptido antimicrobiano catiónico α-helicoidal. Demostramos que la novispirina G10 induce una respuesta transcripcional excepcionalmente coherente en la E. coli, lo que da como resultado la regulación por incremento de los genes involucrados en la respuesta al estrés osmótico, choque ácido, choque fágico y péptidos antimicrobianos, y la regulación por disminución de los genes de respuesta al choque térmico, p. ej., dnaJK, GroES y GroEL. Este patrón transcripcional indica que la novispirina G10 actúa comprometiendo la membrana bacteriana y, posiblemente, también atacando la respuesta al choque térmico. El impacto de la novispirina G10 en las células de E. coli se supervisó directamente mediante el uso del ensayo LIVE/DEAD fluorescente, que verificó que el péptido ciertamente ataca las membranas bacterianas. Además, de acuerdo con la respuesta transcripcional al choque térmico observada, demostramos que la sobreexpresión del factor de transcripción del choque térmico en E. coli, σ 32, conduce a una disminución considerable de la sensibilidad hacia la novispirina G10.

 

Thevissen, K., Kristensen, H.-H., Thomma, B.P.H.J., Cammue, B.P.A., François, I.E.J.A.
“Therapeutic potential of antifungal plant and insect defensins”
(Potencial terapéutico de defensinas antifúngicas de plantas e insectos). Drug Discovery Today, 12 (21-22), págs. 966-971. (2007)

Resumen

Para defenderse contra patógenos fúngicos invasores, las plantas y los insectos dependen en gran medida de la producción de una amplia variedad de moléculas antifúngicas, lo que incluye péptidos antimicrobianos como las defensinas. Resulta interesante que las defensinas de las plantas y los insectos muestran actividad antimicrobiana no solo contra patógenos de las plantas y los insectos, sino contra patógenos fúngicos de los seres humanos, como la Candida spp. y la Aspergillus spp. Esta revisión se enfoca en estas defensinas como agentes novedosos para terapias antifúngicas. Su modo de acción, que involucra la interacción con esfingolípidos específicos de los hongos, y su expresión heteróloga, que se requiere para una producción rentable, son ventajas importantes para el desarrollo de defensinas de plantas e insectos como agentes antifúngicos. Los estudios que evalúan su eficacia antifúngica in vivo demuestran su potencial terapéutico. © 2007 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

 

Jacobsen, F., Mohammadi-Tabrisi, A., Hirsch, T., Mittler, D., Mygind, P.H., Sonksen, C.P., Raventos, D., Kristensen, H.H., Gatermann, S., Lehnhardt, M., Daigeler, A., Steinau, H.U., Steinstraesser, L.
“Antimicrobial activity of the recombinant designer host defence peptide P-novispirin G10 in infected full-thickness wounds of porcine skin”
(Actividad antimicrobiana del péptido de defensa del huésped diseñado recombinante P-novispirina G10 en heridas de espesor total infectadas de piel de porcino). Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 59 (3), págs. 493-498. (2007)

Resumen

Objetivos: La curación deficiente de heridas es cada vez más frecuente entre los pacientes, y el desarrollo de bacterias resistentes a múltiples fármacos exigen la investigación de alternativas en el cuidado de las heridas. La actividad antimicrobiana de péptidos de defensa del huésped naturales y sus derivados podrían ser una alternativa a las opciones de terapia existentes para el tratamiento tópico de infecciones de heridas. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue investigar la actividad antimicrobiana de la prolina-novispirina G10 (P-novispirina G10) in vitro y en el modelo de herida porcina infectada en cámara de titanio. Métodos: Se evaluó in vitro el nuevo péptido de defensa del huésped diseñado derivado P-novispirina G10 contra cepas de bacterias gram positivas y gram negativas. Además, se midieron las actividades citotóxica y hemolítica de la P-novispirina G10 y la protegrina 1. Para los estudios in vivo, se implantaron seis cámaras de herida en cada lado de los cerdos miniatura Göttinger (n = 2, sexo femenino; 6 meses de edad, entre 15 y 20 kg). Se inocularon once cámaras de herida 8 días después de una cirugía, con 5 × 108 de Staphylococcus aureus; se utilizó una cámara de herida sin infección como control del sistema. Después de establecer la infección de la herida (4 días después de la inoculación), se trató de forma tópica cada cámara de herida con P-novispirina G10, protegrina 1 o el control con excipiente. Se recolectó el fluido de la herida una vez por hora hasta realizar un seguimiento total de 3 h. Resultados: La P-novispirina G10 demostró una actividad antibiótica de amplio espectro y actividades hemolítica y citotóxica moderadas en comparación con la protegrina 1. En el modelo de cámara de herida infectada, la P-novispirina G10 demostró una reducción de 4 log10 en el recuento de bacterias. Conclusiones: Esto implica el potencial de la P-novispirina G10 como alternativa en el cuidado antimicrobiano de heridas en el futuro. Sin embargo, es necesario realizar más estudios para definir con más detalles las aplicaciones clínicas y los posibles efectos secundarios. © The Author 2007. Publicado por Oxford University Press en nombre de British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Todos los derechos reservados.

Taboureau, O., Olsen, O.H., Nielsen, J.D., Raventos, D., Mygind, P.H., Kristensen, H.-H.
“Design of novispirin antimicrobial peptides by quantitative structure-activity relationship”
(Diseño de los péptidos antimicrobianos de la novispirina mediante la relación cuantitativa estructura-actividad). Chemical Biology and Drug Design, 68 (1), págs. 48-57. (2006)

Resumen

Novispirina G10 es un péptido antimicrobiano α-helicoidal diseñado en un esfuerzo por desarrollar tratamientos alternativos contra microorganismos resistentes a múltiples fármacos. Para optimizar aún más la actividad antimicrobiana, se construyeron 58 análogos de la novispirina y se usaron para establecer un modelo de la relación cuantitativa estructura-actividad. Se obtuvo un modelo estadísticamente significativo (r2 = 0,73, q2 = 0,61) utilizando un conjunto de 69 descriptores moleculares seleccionados. Entre estos, VolSurf y los descriptores de superficie espacial cargada desempeñaron un papel dominante. El análisis del modelo indicó que la hidrofobicidad, la anfipaticidad y la carga fueron las características más importantes que influyeron en la actividad de este conjunto de péptidos. Además, se evaluó la capacidad del modelo de relación cuantitativa estructura-actividad para predecir la bioactividad mediante el análisis de un conjunto de 400 análogos de la novispirina diseñados mediante modelado molecular. De estos 400, se evaluaron 16 novispirinas nuevas con una mayor actividad antimicrobiana predicha en el sistema de expresión de suicidio, y aproximadamente tres de cuatro parecieron más potentes que la novispirina G10 original. La combinación de VolSurf y descriptores de superficie parcial cargada parece relevante para mostrar la interacción entre la novispirina y sus objetivos, que se presume que es la membrana celular microbiana. Los hallazgos que se presentan demuestran que los métodos de modelado y relación cuantitativa estructura-actividad pueden ser útiles en la construcción o la optimización de la bioactividad de péptidos antimicrobianos para su mayor desarrollo como terapia antibiótica efectiva. © 2006 The Authors.

 

Wimmer, R., Andersen, K.K., Vad, B., Davidsen, M., Mølgaard, S., Nesgaard, L.W., Kristensen, H.H., Otzen, D.E.
“Versatile interactions of the antimicrobial peptide novispirin with detergents and lipids”
(Interacciones versátiles entre el péptido antimicrobiano novispirina y detergentes y lípidos). Biochemistry, 45 (2), págs. 481-497. (2006)

Resumen

La Novispirina G-10 es un péptido catiónico diseñado con 18 residuos derivado de la parte aminoterminal de un péptido antimicrobiano de las ovejas. Este derivado es más específico para las bacterias que el péptido original. Hemos analizado las interacciones de la Novispirina con diversas moléculas anfipáticas y hemos descubierto que una variedad sorprendente de condiciones inducen una estructura α-helicoidal. La inducción de la estructura óptima por parte de los lípidos se produce cuando las vesículas contienen entre un 40 y un 80 % de lípido aniónico, mientras que las vesículas lípidas aniónicas puras inducen la agrupación. El dodecilsulfato sódico (SDS) también forma grupos con la novispirina a concentraciones submicelares, pero induce estructuras α-helicoidales por encima de la concentración micelar crítica (CMC). Los dos tipos de grupos contienen cantidades considerables de estructura de lámina beta, lo que remarca la versatilidad estructural del péptido. El detergente catiónico cloruro de lauril trimetil amonio (LTAC) tiene una afinidad relativamente fuerte con el péptido catiónico, a pesar de la carga positiva neta del péptido superior a 7 al pH fisiológico y una falta total de cadenas laterales con carga negativa. Los detergentes zwitteriónicos y no iónicos inducen estructuras α-helicoidales en detergentes con una concentración milimolar de varios cientos. Hemos resuelto la estructura del péptido en SDS y bromuro de lauril trimetil amonio (LTAB) mediante resonancia magnética nuclear (NMR) y encontramos diferencias sutiles en comparación con la estructura en TFE, que atribuimos a la interacción con un ambiente anfifílico. La novispirina se entierra en gran medida en la micela del SDS, mientras que no ingresa en la micela del LTAC sino que apenas forma un equilibrio dinámico entre la novispirina unida a la superficie y la novispirina no unida. Por lo tanto, puede anularse la repulsión electrostática con concentraciones de detergente relativamente altas o con la desprotonación de una única cadena lateral esencial, a pesar de que la capacidad de la novispirina de unirse a los anfífilos y formar una estructura α-helicoidal es sensible a la electrostática del ambiente anfifílico. Esto enfatiza la versatilidad de las interacciones de los péptidos antimicrobianos catiónicos con los anfífilos. © 2006 American Chemical Society.

 

Mygind, P.H., Fischer, R.L., Schnorr, K.M., Hansen, M.T., Sönksen, C.P., Ludvigsen, S., Raventós, D., Buskov, S., Christensen, B., De Maria, L., Taboureau, O., Yaver, D., Elvig-Jørgensen, S.G., Sørensen, M.V., Christensen, B.E., Kjærulff, S., Frimodt-Moller, N., Lehrer, R.I., Zasloff, M., Kristensen, H.-H.
“Plectasin is a peptide antibiotic with therapeutic potential from a saprophytic fungus”
(La plectasina es un péptido antibiótico con potencial terapéutico obtenido de un hongo saprófito). Nature, 437 (7061), pags. 975-980. (2005)

Resumen

Los animales y las plantas más altas expresan endopéptidos antimicrobianos denominados defensinas. Estos pequeños péptidos ricos en cisteína son activos contra las bacterias, los hongos y los virus. Aquí describimos la plectasina, la primera defensina que se aisló de un hongo, el ascomycete saprofítico Pseudoplectania nigrella. La plectasina tiene estructuras primarias, secundarias y terciarias que se asemejan mucho a las de las defensinas que se encuentran en las arañas, los escorpiones, las libélulas y los mejillones. Se produjo plectasina recombinante con un nivel de rendimiento y pureza muy alto y viable para el comercio. In vitro, el péptido recombinante estuvo especialmente activo contra el Streptococcus pneumoniae, incluidas las cepas resistentes a antibióticos convencionales. La plectasina demostró una toxicidad extremadamente baja en los ratones y los curó de peritonitis y neumonía experimentales causadas por S. pneumoniae de una forma tan eficaz como la vancomicina y la penicilina. Estos hallazgos identifican los hongos como fuente novedosa de defensinas antimicrobianas y demuestran el potencial terapéutico de la plectasina. También sugieren que las defensinas de insectos, moluscos y hongos surgieron de un gen ancestral en común. © 2005 Nature Publishing Group.

 

Song, Z., Wu, H., Mygind, P., Raventos, D., Sonksen, G., Kristensen, H.-H., Høiby, N.
“Effects of intratracheal administration of novispirin G10 on a rat model of mucoid Pseudomonas aeruginosa lung infection”
(Efectos de la administración intratraqueal de novispirina G10 en un modelo de ratas de infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa mucoide). Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 49 (9), págs. 3868-3874. (2005)

Resumen

La infección pulmonar crónica por Pseudomonas aeruginosa es un gran problema para los pacientes con fibrosis quística. El modo de crecimiento en biopelícula del patógeno lo hace altamente resistente al tratamiento con antibióticos, y esto es especialmente pronunciado con las cepas mucoides. En este estudio, se evaluó la novispirina G10, un péptido antimicrobiano sintético con un patrón suelto en el péptido 29 antimicrobiano mieloide de oveja en un modelo de ratas de infección pulmonar por P. aeruginosa mucoide. Se mezcló la P. aeruginosa NH57388A, una cepa mucoide aislada de un paciente con fibrosis quística, con el alginato producido por la bacteria misma y se ajustó a una concentración de 1010 UFC/ml. Cada rata recibió 109 UFC de bacteria por vía intratraqueal en el pulmón izquierdo para establecer una infección pulmonar. A las horas 0 y 3 después de la infección con P. aeruginosa, el grupo de ratas que recibió tratamiento recibió novispirina G10 (0,1 mg/ml, 0,1 ml/rata) por vía intratraqueal, mientras que el grupo de control solo recibió tratamiento con excipiente. Se sacrificó a los animales los días 3, 5, 7 y 10 después del desafío para la evaluación de diversos parámetros. El día 5, el 50 % de las ratas del grupo que recibió tratamiento habían eliminado las bacterias de los pulmones, mientras que en el grupo de control ninguna de las ratas había eliminado el patógeno (P < 0,03). Las cargas de bacterias promedio restantes en los pulmones de las ratas tratadas en los días 3 y 5 fueron más de 170 y 330 veces menores que en los grupos de control (P < 0,0005 y P < 0,0003). De acuerdo con esto, la patología pulmonar macroscópica y microscópica también fue considerablemente más leve en el grupo que recibió tratamiento en comparación con el grupo de control (P < 0,0002). Las respuestas pulmonares a la citocina en el grupo que recibió tratamiento fueron considerablemente menores que en el grupo de control. Los resultados sugieren que la novispirina G10 podría ser útil en el tratamiento de infecciones pulmonares por P. aeruginosa resistente a antibióticos. Copyright © 2005, American Society for Microbiology. Todos los derechos reservados.

 

Raventós, D., Taboureau, O., Mygind, P.H., Nielsen, J.D., Sonksen, C.P., Kristensen, H.-H.
“Improving on nature's defenses: Optimization & high throughput screening of antimicrobial peptides”
(Mejora de las defensas de la naturaleza: optimización y detección de alta productividad de péptidos antimicrobianos). Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening, 8 (3), págs. 219-233. (2005)

Resumen

Los péptidos antimicrobianos (AMP) son omnipresentes en la naturaleza, donde desempeñan un papel importante en la defensa del huésped y el control microbiano. A pesar de su origen natural, espectro antimicrobiano y potencia, los péptidos candidatos que hasta el momento han ingresado en el desarrollo farmacéutico se han optimizado aún más mediante enfoques racionales o semirracionales. En los últimos años, se han desarrollado varios sistemas de detección de alta productividad (HTS) para abordar específicamente la optimización de AMP. Estos incluyen un rango de sistemas computacionales informáticos y sistemas celulares in vivo. Los sistemas de detección informáticos comprenden varios métodos computacionales, como relaciones cuantitativas estructura-actividad (Quantitative Structure/Activity Relationships, QSAR), así como métodos de simulación que imitan las interacciones entre el péptido y la membrana. Los sistemas in vivo pueden dividirse en sistemas de detección que actúan en cis y en trans. Las detecciones previas en cis, donde el AMP ejerce su efecto antimicrobiano en la célula productora, permiten la detección de millones o, incluso, miles de millones de candidatos para su actividad básica antimicrobiana o alteradora de la membrana. Las detecciones en trans, donde el AMP se secreta o se libera activamente de la célula productora e interactúa con células diferentes de la célula productora, permiten la detección en condiciones más complejas y relevantes para la aplicación. Esta revisión describe la aplicación de los sistemas de HTS empleados para AMP, y enumera las ventajas y las limitaciones de estos sistemas. © 2005 Bentham Science Publishers Ltd.

 

Ezra, D., Castillo, U.F., Strobel, G.A., Hess, W.M., Porter, H., Jensen, J.B., Condron, M.A.M., Teplow, D.B., Sears, J., Maranta, M., Hunter, M., Weber, B., Yaver, D.
“Coronamycins, peptide antibiotics produced by a verticillate Streptomyces sp. (MSU-2110) endophytic on Monstera sp”
(Coronamicinas, péptidos antibióticos producidos por un endofítico Streptomyces sp. (MSU-2110) verticilado en Monstera sp). Microbiology, 150 (4), págs. 785-793. (2004)

Resumen

La coronamicina es un complejo de péptidos antibióticos novedosos con actividad contra los hongos de la familia Pythiaceae y el patógeno fúngico humano Cryptococcus neoformans. También es activo contra el parásito de la malaria, el Plasmodium falciparum, con un IC50 de 9,0 ng ml-1. La coronamicina es producida por un Streptomyces sp. verticilado aislado como endófito de una cepa epifítica, la Monstera sp., que se encuentra en la región de Manu del alto Amazonas en Perú. El fraccionamiento guiado mediante bioensayo de los caldos de fermentación de este endófito en gel de sílice y cromatografía de HPLC produjo dos péptidos principales inseparables con masas de 1217,9 y 1203,8 Da. También están presentes en la preparación otros tres componentes menores, pero relacionados. El análisis de aminoácidos de la coronamicina reveló residuos del componente 1, componente 2, metionina, tirosina y leucina en una proporción de 2: 2: 1: 1: 3. Este streptomycete endofítico también produce otros compuestos con actividades antifúngicas. © 2004 SGM.

 

Per H. Mygind, Rikke L. Fischer, Kirk M. Schnorr, Mogens T. Hansen, Carsten P. S"nksen, Svend Ludvigsen, Dorotea Raventøs, Steen Buskov, Bjarke Christensen, Leonardo De Maria, Olivier Taboureau, Debbie Yaver, Signe G. Elvig-Jørgensen, Marianne V. Sørensen, Bjørn E. Christensen, Søren Kjærulff, Niels Frimodt-Moller, Robert I. Lehrer, Michael Zasloff and Hans-Henrik Kristensen.
“Plectasin is a peptide antibiotic with therapeutic potential from a saprophytic fungus”
(La plectasina es un péptido antibiótico con potencial terapéutico obtenido de un hongo saprófito). Nature 437, 975-980 (13 de octubre de 2005)

Resumen

Los animales y las plantas más altas expresan antibióticos péptidos endógenos denominados defensinas. Estos pequeños péptidos ricos en cisteína son activos contra las bacterias, los hongos y los virus. Aquí describimos la plectasina, la primera defensina que se aisló de un hongo, el ascomycete saprofítico Pseudoplectania nigrella. La plectasina tiene estructuras primarias, secundarias y terciarias que se asemejan mucho a las de las defensinas que se encuentran en las arañas, los escorpiones, las libélulas y los mejillones. Se produjo plectasina recombinante con un nivel de rendimiento y pureza muy alto y viable para el comercio. In vitro, el péptido recombinante estuvo especialmente activo contra el Streptococcus pneumoniae, incluidas las cepas resistentes a antibióticos convencionales. La plectasina demostró una toxicidad extremadamente baja en los ratones y los curó de peritonitis y neumonía experimentales causadas por S. pneumoniae de una forma tan eficaz como la vancomicina y la penicilina. Estos hallazgos identifican los hongos como fuente novedosa de defensinas antimicrobianas y demuestran el potencial terapéutico de la plectasina. También sugieren que las defensinas de insectos, moluscos y hongos surgieron de un gen ancestral en común.

 

Song ZJ, Wu H, Mygind P, Raventos D, Sonksen C, Kristensen HH, Hoiby N.
“Effects of intratracheal administration of novispirin G10 on a rat model of mucoid Pseudomonas aeruginosa lung infection”
(Efectos de la administración intratraqueal de novispirina G10 en un modelo de ratas de infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa mucoide). Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 49 (9) págs. 3868-3874 (2005)

Resumen

La infección pulmonar crónica por Pseudomonas aeruginosa es un gran problema para los pacientes con fibrosis quística. El modo de crecimiento en biopelícula del patógeno lo hace altamente resistente al tratamiento con antibióticos, y esto es especialmente pronunciado con las cepas mucoides. En este estudio, se evaluó la novispirina G10, un péptido antimicrobiano sintético con un patrón suelto en el péptido 29 antimicrobiano mieloide de oveja en un modelo de ratas de infección pulmonar por P. aeruginosa mucoide. Se mezcló la P. aeruginosa NH57388A, una cepa mucoide aislada de un paciente con fibrosis quística, con el alginato producido por la bacteria misma y se ajustó a una concentración de 10(10) UFC/ml. Cada rata recibió 10(9) UFC de bacteria por vía intratraqueal en el pulmón izquierdo para establecer una infección pulmonar. A las horas 0 y 3 después de la infección con P. aeruginosa, el grupo de ratas que recibió tratamiento recibió novispirina G10 (0,1 mg/ml, 0,1 ml/rata) por vía intratraqueal, mientras que el grupo de control solo recibió tratamiento con excipiente. Se sacrificó a los animales los días 3, 5, 7 y 10 después del desafío para la evaluación de diversos parámetros. El día 5, el 50 % de las ratas del grupo que recibió tratamiento habían eliminado las bacterias de los pulmones, mientras que en el grupo de control ninguna de las ratas había eliminado el patógeno (P < 0,03). Las cargas de bacterias promedio restantes en los pulmones de las ratas tratadas en los días 3 y 5 fueron más de 170 y 330 veces menores que en los grupos de control (P < 0,0005 y P < 0,0003). De acuerdo con esto, la patología pulmonar macroscópica y microscópica también fue considerablemente más leve en el grupo que recibió tratamiento en comparación con el grupo de control (P < 0,0002). Las respuestas pulmonares a la citocina en el grupo que recibió tratamiento fueron considerablemente menores que en el grupo de control. Los resultados sugieren que la novispirina G10 podría ser útil en el tratamiento de infecciones pulmonares por P. aeruginosa resistente a antibióticos.

 

Raventos D, Taboureau O, Mygind PH, Nielsen JD, Sonksen CP, Kristensen HH.
“Improving on nature's defenses: Optimization & high throughput screening of antimicrobial peptides”
(Mejora de las defensas de la naturaleza: optimización y detección de alta productividad de péptidos antimicrobianos). Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening, Vol. 8 (3) págs. 219-233 (2005)

Resumen

Los péptidos antimicrobianos (antimicrobial peptides, AMP) son omnipresentes en la naturaleza, donde desempeñan un papel importante en la defensa del huésped y el control microbiano. A pesar de su origen natural, espectro antimicrobiano y potencia, los péptidos candidatos que hasta el momento han ingresado en el desarrollo farmacéutico se han optimizado aún más mediante enfoques racionales o semirracionales. En los últimos años, se han desarrollado varios sistemas de detección de alta productividad (HTS) para abordar específicamente la optimización de AMP. Estos incluyen un rango de sistemas computacionales informáticos y sistemas celulares in vivo. Los sistemas de detección informáticos comprenden varios métodos computacionales, como relaciones cuantitativas estructura-actividad (Quantitative Structure/Activity Relationships, QSAR), así como métodos de simulación que imitan las interacciones entre el péptido y la membrana. Los sistemas in vivo pueden dividirse en sistemas de detección que actúan en cis y en trans. Las detecciones previas en cis, donde el AMP ejerce su efecto antimicrobiano en la célula productora, permiten la detección de millones o, incluso, miles de millones de candidatos para su actividad básica antimicrobiana o alteradora de la membrana. Las detecciones en trans, donde el AMP se secreta o se libera activamente de la célula productora e interactúa con células diferentes de la célula productora, permiten la detección en condiciones más complejas y relevantes para la aplicación. Esta revisión describe la aplicación de los sistemas de HTS empleados para AMP, y enumera las ventajas y las limitaciones de estos sistemas.